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AG Schmitt

Forschungsschwerpunkt: Western Lifestyle und Darmkrebs

Darmkrebs betrifft leider immer mehr junge Erwachsene und bereits jetzt wird jedes 10. kolorektale Karzinom (englisch: colorectal cancer = CRC) bei Personen unter 50 Jahren diagnostiziert, wobei die Inzidenz dieser „früh-entstehenden“ CRCs (englisch: early-onset CRC) in den nächsten Jahren drastisch steigen wird. Auffällig ist, dass Darmtumore junger Patienten, im Vergleich zu Darmtumoren älterer Patienten, oft aggressiver sind und unterschiedliche klinisch-pathologische und molekulare Merkmale aufweisen. Daher wird angenommen, dass es sich bei early-onset- und late-onset Darmtumoren um unterschiedliche Tumorarten handelt, die sich von Anfang an unterschiedlich entwickeln. Unser Labor hat es sich zur Aufgabe gemacht, mehr über die Ursachen des Anstiegs von early-onset CRC und dessen ungünstigen Merkmalen herauszufinden.

Hierbei konzentrieren wir uns auf einen der Hauptfaktoren, die mit der Entwicklung von early-onset CRC in Verbindung gebracht werden, der „westliche“ Lebensstil. Besonders die westliche Ernährungsweise, die sogenannte Western-Style Diät (WSD) gilt als potenzieller Risikofaktor für CRC, und wir vermuten, dass WSD einer der Haupttreiber hinter dem Anstieg von early-onset CRC ist. Wir erforschen wie Western-Style Diät das Darmkrebsrisiko erhöht und im weiteren Verlauf die Entwicklung, das Fortschreiten und die Behandlung kolorektaler Tumore beeinflusst.

Unser Ziel ist es daher herauszufinden, warum aktive Stammzellen während intestinaler Entzündungen durch alternative Stammzellen ersetzt werden.  Insbesondere ob dieser Austausch des Stammzellpools Teil eines Regenerationsprogramms ist, das entwickelt wurde, um die langfristige Integrität des Darmgewebes sicherzustellen. Darüber hinaus wollen wir herausfinden, welche extra- und intrazellulären Signale an der entzündungsinduzierten Neuprogrammierung differenzierter Darmepithelzellen beteiligt sind, wobei ein besonderer Schwerpunkt auf der Signalübertragung zwischen Darmepithelzellen und anderen Zelltypen in ihrer unmittelbaren Umgebung liegt. Auf diese Weise hoffen wir, neue therapeutische Ansätze zur Unterstützung der Regeneration des Darmgewebes während chronisch entzündlicher Darmerkrankungen zu entdecken.

Westliche Ernährungsweise als „Creator“ eines tumorfördernden Milieus im Darm
WSD hat mehrere, bekannte Auswirkungen auf den gastrointestinalen Trakt, die kumulativ die Anfälligkeit für Darmkrebs erhöhen, wie Dysbiose, Schädigung der Darmbarriere und erhöhte Entzündungen im Darm. Daher kann übermäßiger Konsum von WSD das Individuum für Darmkrebs prädisponieren, indem ein entzündliches und tumorförderndes Milieu im Darm geschaffen wird. Wir analysieren unter anderem, wie WSD Dysbiose und Entzündungen im Darm auslöst, um messbare Veränderungen zu identifizieren, die dabei helfen können Personen mit einem erhöhten Darmkrebsrisiko frühzeitig zu erkennen.

Westliche Ernährungsweise als „Regulator“ der zellulären Identität des Darms
Wir vermuten, dass Lebensstilfaktoren wie WSD das Darmkrebsrisiko zusätzlich erhöhen, indem sie die intestinale Stammzell-Homöostase stören. Wir haben z.B. gezeigt, dass WSD, ähnlich wie Entzündungen, die Umprogrammierung differenzierter intestinaler Epithelzellen zu sogenannten „alternativen Stammzellen“, die auf diese Weise die Fähigkeit erwerben, als zusätzliches Reservoir für tumorinitiierende Zellen zu dienen. Die Erweiterung der zellulären Ziele für tumorinitiierende Mutationen könnte wiederum die Tumorentstehung beschleunigen. Daher zielen wir darauf ab, transkriptionelle, epigenetische und metabolische Veränderungen, die durch WSD verursacht werden, zu identifizieren, um intrazelluläre Signalwege und Programme zu finden, die als pharmakologische Ziele dienen könnten, um die gestörte Homöostase intestinaler Stammzellen wiederherzustellen und das Risiko für Darmkrebs zu minimieren.

Westliche Ernährungsweise als „Influencer“ der Darmtumorentwicklung
Hier untersuchen wir, ob WSD die Entwicklung von Darmtumoren in Richtung spezifischer Tumorsubtypen beeinflusst, die häufiger bei jungen Darmkrebspatienten vorkommen. Durch die Kombination von Darmkrebs-Mausmodellen und der Untersuchung klinischer Daten von Darmkrebspatienten wollen wir herausfinden, wie WSD die Entwicklung spezifischer histopathologischer, molekularer und immunologischer Merkmale von Darmtumoren beeinflusst und ob WSD zudem Auswirkungen auf die Reaktion der Tumoren auf Chemo- oder Immuntherapie hat.

In unserer Arbeit geht es jedoch nicht nur um Ernährung und Darmkrebs! Wir erweitern derzeit unsere Forschung auf andere Krebsarten und Krankheiten, die mit dem westlichen Lebensstil in Verbindung stehen, sowie auf weitere Lebensstilfaktoren, die mit früh einsetzenden Krankheiten assoziiert werden.