Fataler Fehler im Kraftwerk

Ein internationales Forscherteam hat die biochemische Ursache einer tödlichen Kinderkrankheit aufgeklärt, die auf einer Fehlfunktion der Mitochondrien beruht, also der Energielieferanten der Zelle. Wie der Marburger Zellbiologe Professor Dr. Roland Lill und seine Kollegen herausfanden, beeinträchtigt die zugrunde liegende Genmutation unter anderem die Herstellung eines Enzyms, das für den Liponsäure-Stoffwechsel benötigt wird. Die Wissenschaftler veröffentlichten ihre Ergebnisse in der aktuellen Ausgabe der Zeitschrift „American Journal of Human Genetics“, die am 11. November 2011 erschienen ist.

Mitochondrien in elektronenmikroskopischer Darstellung (Foto: Louisa Howard / Wikimedia Commons)

Mitochondrien werden häufig als die Kraftwerke der Zelle bezeichnet, weil sie Energie in Form des Moleküls ATP verfügbar machen. „Weniger bekannt, aber genauso bedeutend ist, wie einige der Kofaktoren von mitochondrialen Proteinen synthetisiert werden“, erklärt Senior-Autor Lill von der Philipps-Universität. So benötigen mehrere mitochondriale Enzyme Liponsäure als Kofaktor, um richtig zu funktionieren. Liponsäure ist auch kommerziell als Nahrungsergänzungsmittel erhältlich.

Im Fokus der aktuellen Untersuchung steht eine seltene Erkrankung, die unter anderem mit einer gestörten Liponsäure-Synthese einhergeht. „Die betroffenen Patienten hatten bei Geburt noch keine Krankheitssymptome“, berichtet Lill. „Die Babys entwickelten jedoch nach zirka drei Monaten schwere Entwicklungsstörungen und Hirnschädigungen, die schließlich nach etwa einem Jahr zum Tode führten.“

Lills spanische und israelische Kooperationspartner fanden die genetische Ursache der Erkrankung heraus: Sie identifizierten eine Mutation in einem Gen, das für die Biosynthese eines weiteren Protein-Kofaktors erforderlich ist, des so genannten Eisen-Schwefel-Clusters. Die genaue Funktion des von der Mutation betroffenen Genprodukts blieb jedoch bislang unklar. „Meine Marburger Arbeitsgruppe vermutete nun, dass das Protein für die gezielte Herstellung eines Eisen-Schwefelproteins von Bedeutung ist, das wiederum die Synthese der Liponsäure katalysiert“, erzählt Lill. Um diese Hypothese zu untermauern, nutzten die Wissenschaftler ein von Dr. Oliver Stehling etabliertes Zellkultursystem, in dem sie die Erzeugung des Proteins gezielt unterbanden und daraufhin beobachteten, welche Effekte dies hat. Die Forscher fanden erwartungsgemäß eine drastische Verringerung der Liponsäuremenge.

Wie das neu charakterisierte Protein funktioniert, erschließt sich aus weiterführenden Untersuchungen, die Lills Doktorandin Marta Uzarska am Modellorganismus Bäckerhefe durchführte: Offenbar wirkt es als Überträger des neu synthetisierten Eisen-Schwefel-Clusters auf Eisen-Schwefel Zielproteine.

„Obwohl die mitochondriale Krankheit nunmehr biochemisch gut verstanden ist, können aus den bisherigen Untersuchungen keine unmittelbaren Therapievorschläge abgeleitet werden“, gibt Lill zu Bedenken, „denn zellbiologischen Untersuchungen zufolge wird die den Zellen exogen angebotene Liponsäure offensichtlich nicht an ihren Wirkort in den Zellen transportiert. Dies wirft auch ein kritisches Licht auf die möglichen biologischen Effekte der Nahrungsergänzung durch kommerziell erhältliche Liponsäure.“

Professor Dr. Roland Lill (Foto: AG Lill)

Die Arbeitsgruppe von Roland Lill ist Teil des Forschungsschwerpunkts Molekulare und Systemische Biowissenschaften an der Philipps-Universität. Lill ist Sprecher des Sonderforschungsbereichs 593 der Deutschen Forschungsgemeinschaft, der die „Mechanismen der zellulären Kompartimentierung und deren krankheitsrelevante Veränderungen“ untersucht. Einem Ranking der Zeitschrift „Laborjournal“ zufolge zählt der Hochschullehrer zu den dreißig am häufigsten zitierten deutschen Zellbiologen. Schon im Jahr 2003 hat er den Leibnizpreis erhalten, den am höchsten dotierten deutschen Wissenschaftspreis.

Lill gehört dem Steuerungskomitee des Marburger „LOEWE“-Zentrums für Synthetische Mikrobiologie an. Die vorliegende Forschungsarbeit wurde unter anderem durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft, die Von Behring-Röntgen-Stiftung und die Max-Planck-Gesellschaft finanziell gefördert.

Originalveröffentlichung: Aleix Navarro-Sastre, Frederic Tort, Oliver Stehling, Marta A. Uzarska & al.: A Fatal Mitochondrial Disease Is Associated with Defective NFU1 Function in the Maturation of a Subset of Mitochondrial Fe-S Proteins, Am. J. Hum. Gen. 89 (2011), DOI: 10.1016/j.ajhg.2011.10.005

Weitere Informationen:

Ansprechpartner: Professor Dr. Roland Lill,
Institut für Klinische Zytobiologie und Zytopathologie
Tel.: 06421 28- 66449
E-Mail: lill@staff.uni-marburg.de