Hauptinhalt

Forschungsthemen (Projektleiter: Dr. Martin K.-H. Schäfer)

Die Projektgruppe beschäftigt sich mit der Charakterisierung molekularer und zellulärer Response-Signaturen, die durch Interaktion von Nerven- und Immunzellen (Neuroimmune Interaktion) bei neurodegenerativen und neuroinflammatorischen Erkrankungen im ZNS und in der Peripherie entstehen. Dabei sollen in verschiedenen experimentellen Krankheitsmodellen (z.B. für M. Parkinson, Traumatische Hirnschädigung, Demenz, Adipositas, Neuropathie), auch gendefizienz-abhängig, molekulare Zielstrukturen in Neuronen, Gliazellen und in Immunzellen identifiziert werden, die eine translationale Potenz für Diagnose (Cellular Imaging; Biomarker) oder therapeutische Intervention besitzen. Mit den zu erwartenden neuen Erkenntnissen wird neben einem besseren Verständnis der Pathogenese die Optimierung von Therapiekonzepten vieler Erkrankungen mit zugrundeliegender Neuroinflammation durch interdisziplinäre grundlagenwissenschaftliche und klinische Kooperationen (translationale Forschung) angestrebt.

Aktuelle Experimente fokussieren sich auf Genexpression von Komplement-Faktoren in residenten Zellen des ZNS (Neurone und Neuroglia) und in neuronalen Progenitoren.
Das Komplementsystem ist neben seiner physiologischen Bedeutung für die synaptische Plastizität einer der Hauptkoordinatoren für Inflammation, Phagozytose und Zelltod im ZNS und trägt entscheidend zur Pathophysiologie verschiedener Krankheitszustände wie Ischämie oder Trauma bei. Unkontrollierte Komplementaktivierung kann zu schweren Gewebeverletzungen führen. Bei steriler Entzündung kann die Komplementkaskade durch mehrere endogene Gefahrensignale, sogenannter DAMPs (schadensbezogene molekulare Muster), aktiviert werden. In Abhängigkeit von den Signalen kann die Aktivierung über verschiedene Wege erfolgen, den klassischen, den alternativen und den Lektinweg (Lectin Pathway, LP) die jeweils aus spezifischen Initiatoren und Effektorenzymen bestehen.

Intrinsische Aktivierung von "Komplement"-Genen im ZNS nach Schädel-hirntrauma.
Die Untersuchungen werden im Rahmen des EU-Projekts LEAP (New therapeutic strategies in the treatment of traumatic brain injury by targeting the LEctin Activation Pathway of complement) in Zusammenarbeit mit Prof. Eberhard Weihe, dem Leiter des Marburger Teilprojekts und Dr. Verena Wilhelmi, durchgeführt.

Vaso- und immunregulatorische Neuropeptidrezeptoren bei der neuro-immunen Interaktion.
Vaso- und immunregulatorische Neuropeptide, insbesondere VIP und PACAP regulieren neuroinflammatorische Prozesse. PACAP hat neuroprotektive Funktionen bei cerebraler Ischämie und wahrscheinlich auch bei traumatischer Hirnschädigung. Ob PACAP ein geeigneter Biomarker für TBI darstellt, ist Gegenstand laufender Untersuchungen mit PACAP und PACAP-Rezeptor gendefizienten Mäusen.

Charakterisierung monoaminerger neuronaler Phänotypen in neurodegenerativen Erkrankungen.
Atypische Phänotypen „catecholaminerger“ Tyrosinhydroxylase (TH)+-Neurone konnten im ZNS von Nagern und Primaten (Rhesusaffe und Mensch) identifiziert werden. Aufgrund des Fehlens des vesikulären Transporters VMAT2 sind die atypischen Neurone wahrscheinlich präferentiell und früh vulnerabel und könnten bei der adulten Neurogenese eine Rolle spielen.

Methodisches Spektrum:

Zelluläre Genexpressionsanalysen in Gewebeschnitten mit Einfach- und Mehrfach-In situ Hybridisierungsmethoden, Multiple Immunfluoreszenz und Confokal-Mikroskopie) und in homogenen Zellpopulationen (FACS, LCM) oder Einzelzellen (Zelllinien, Primärkulturen von Neuronen und Gliazellen, Immunzellen) mittels RT-qPCR, RNA-Seq, Proteinblots.

Neurogenese-Assays; Quantitative Morphologie (ImageJ).

Literatur:

Complement-System

  • Depboylu C, Schorlemmer K, Klietz M, Oertel WH, Weihe E, Höglinger GU, Schäfer MK (2011). Upregulation of microglial C1q expression has no effects on nigrostriatal dopaminergic injury in the MPTP mouse model of Parkinson disease. J Neuroimmunol. 236:39-46.
  • Schäfer MK, Schwaeble WJ, Post C, Salvati P, Calabresi M, Sim RB, Petry F, Loos M, Weihe E (2000). Complement C1q is dramatically up-regulated in brain microglia in response to transient global cerebral ischemia. J Immunol. 164:5446-5452.
  • Schwaeble W, Schäfer MK, Petry F, Fink T, Knebel D, Weihe E, Loos M (1995). Follicular dendritic cells, interdigitating cells, and cells of the monocyte-macrophage lineage are the C1q-producing sources in the spleen. Identification of specific cell types by in situ hybridization and immunohistochemical analysis. J Immunol. 155:4971-4978

 Target-Identifizierung für das Zelluläre Imaging von beta-Zellen

  • Joosten L, Brom M, Schäfer MKH, Boerman OC, Weihe E, Gotthardt M (2017) Preclinical evaluation of PAC1 targeting with radiolabeled Maxadilan. Sci Rep. 11;7(1):1751
  • Schafer MK, Hartwig NR, Kalmbach N, Klietz M, Anlauf M, Eiden LE, Weihe E (2013) Species-specific vesicular monoamine transporter 2 (VMAT2) expression in mammalian pancreatic beta cells: implications for optimising radioligand-based human beta cell mass (BCM) imaging in animal models. Diabetologia 56:1047-1056.
  • Klietz M, Keber U, Carlsson T, Chiu WH, Höglinger GU, Weihe E, Schäfer MK, Depboylu C (2016) L-DOPA-induced dyskinesia is associated with a deficient numerical downregulation of striatal tyrosine hydroxylase mRNA-expressing neurons. Neuroscience 331:120-133.

Atypische monoaminerge Neurone bei Neurodegeneration

  • Klietz M, Keber U, Carlsson T, Chiu WH, Höglinger GU, Weihe E, Schäfer MK, Depboylu C (2016) L-DOPA-induced dyskinesia is associated with a deficient numerical downregulation of striatal tyrosine hydroxylase mRNA-expressing neurons. Neuroscience 331:120-133.
  • Depboylu C, Klietz M, Maurer L, Oertel WH, Kobayashi K, Weihe E, Höglinger GU, Schäfer MK (2014) Transcriptional and structural plasticity of tyrosine hydroxylase expressing neurons in both striatum and nucleus accumbens following dopaminergic denervation. J Chem Neuroanat. 62:169-175.