28.04.2023 Nanokörper-Inhibitoren von Plexin-B1 identifizieren Allosterie bei Plexin-Semaphorin-Interaktionen und -Signalen.

Zusammenfassung

Plexin-B1 ist ein Rezeptor für das Zelloberflächensemaphorin Sema4D. Dieses Signalsystem wird mit einer Reihe von menschlichen Krankheiten in Verbindung gebracht, darunter Krebs, Multiple Sklerose und Osteoporose. Zwar wurde bereits über Inhibitoren der Plexin-B1:Sema4D-Interaktion berichtet, doch wurde das Verständnis ihres Mechanismus durch eine unvollständige strukturelle Darstellung von Plexin-B1 behindert. In dieser Studie haben wir ein Paar von Nanokörpern hergestellt und charakterisiert, die spezifisch für Maus-Plexin-B1 sind und die die Bindung von Sema4D an Maus-Plexin-B1 und dessen biologische Aktivität hemmen. Strukturelle Untersuchungen dieser Nanokörper zeigen, dass sie die Bindung von Sema4D auf allosterische Weise hemmen und an Epitope binden, über die bisher noch nicht berichtet wurde. Darüber hinaus berichten wir über die erste ungebundene Struktur von menschlichem Plexin-B1, die zeigt, dass Plexin-B1 bei der Bindung von Sema4D eine Konformationsänderung erfährt. Diese Veränderungen spiegeln die Veränderungen wider, die bei der Bindung von allosterischen Peptidmodulatoren zu beobachten sind. Dies deutet auf ein neues Modell zum Verständnis der Plexin-B1-Signalgebung hin und bietet einen potenziellen innovativen Weg zur therapeutischen Modulation von Plexin-B1.

Cowan R, Trokter M, Oleksy A, Fedorova M, Sawmynaden K, Worzfeld T, Offermanns S, Matthews D, Carr MD, Hall G. J Biol Chem 2023, 21:104740.

Über diesen Link gelangen Sie zur Publikation: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0021925823017684?via%3Dihub