28.04.2023 Plexin-B1-Mutation treibt Metastasierung in Prostatakrebs-Mausmodellen an

Metastasierender Prostatakrebs ist im Wesentlichen unheilbar und eine der Hauptursachen für krebsbedingte Morbidität und Mortalität bei Männern, doch die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen sind nur unzureichend bekannt. Plexine sind Transmembranrezeptoren für Semaphorine, die bei vielen Krebsarten eine unterschiedliche Rolle spielen.

Wir zeigen hier, dass die prostataepithelzellspezifische Expression einer mutierten Form von Plexin-B1 (P1597L), die in metastatischen Ablagerungen bei Patienten mit Prostatakrebs identifiziert wurde, die Metastasierung, insbesondere die Fernmetastasierung, in zwei transgenen Mausmodellen für Prostatakrebs (PbCre+Ptenfl/flKrasG12Vund PbCre+Ptenfl/flp53fl/fl) signifikant erhöht. Im Gegensatz dazu verringert die Prostataepithelzell-spezifische Expression von Wildtyp (WT) Plexin-B1 in PbCre+Ptenfl/flKrasG12V-Mäusen die Metastasierung signifikant, was zeigt, dass eine einzige klinisch relevante Veränderung der Aminosäure Pro1597Leu Plexin-B1 von einem Metastasen-Unterdrücker zu einem Metastasen-Förderer macht. Darüber hinaus erhöhte PLXNB1P1597L die Invasion von Tumorzellen in das Prostatastroma erheblich, während PLXNB1WT die Invasion verringerte, was darauf hindeutet, dass Plexin-B1 eine Rolle in den Anfangsstadien der Metastasierung spielt. Die Deletion von RhoA/C oder PDZRhoGEF in Ptenfl/flKrasG12VPLXNB1P1597L-Mäusen unterdrückte die Metastasierung, was darauf hindeutet, dass der Rho/ROCK-Signalweg an diesem phänotypischen Wechsel beteiligt ist. Die Keimbahndeletion von Plexin-B1 als Modell für eine Anti-Plexin-B1-Therapie führte in beiden Modellen zu einer deutlichen Verringerung der Invasion und Metastasierung.

Unsere Ergebnisse zeigen, dass Plexin-B1 eine komplexe, aber bedeutende Rolle bei der Metastasierung in Mausmodellen von Prostatakrebs spielt und ein potenzielles therapeutisches Ziel darstellt, um die tödliche Ausbreitung der Krankheit zu verhindern.
Bedeutung:

Bisher wurden nur wenige therapeutische Zielstrukturen identifiziert, die verhindern könnten, dass sich lokal invasiver/oligometastatischer Prostatakrebs weiter ausbreitet. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Plexin-B1-Signalübertragung, insbesondere bei der klinisch relevanten P1597L-Mutante, ein solches Ziel ist.

Shorning B, Trent N, Griffiths DF, Worzfeld T, Offermanns S, Smalley MJ, Williamson M. Cancer Res Commun 2023

Über diesen Link gelangen Sie zur vollständigen Publikation: https://aacrjournals.org/cancerrescommun/article/3/3/444/718779/Plexin-B1-Mutation-Drives-Metastasis-in-Prostate