15.05.2023 Das mit dem SHDRA-Syndrom assoziierte Gen TMEM260 kodiert eine protein-spezifische O-Mannosyltransferase

TMEM260 kodiert für eine neuartige protein-spezifische O-Mannosyltransferase kodiert, die selektiv eine gemeinsame Proteindomäne von cMET-, RON- und Plexin-Rezeptoren glykosyliert. Biallelische Mutationen in TMEM260 liegen dem Syndrom der strukturellen Herzfehler und Nierenanomalien (SHDRA) zugrunde, einer schweren Entwicklungsstörung, die mit kongenitalen Herzfehlbildungen und frühkindlicher Sterblichkeit einhergeht. Wir zeigen, dass krankheitsverursachende Mutationen die Funktion der O-Mannosyltransferase TMEM260 beeinträchtigen, was sich auf die Proproteinreifung und den intrazellulären Transport von Rezeptorsubstraten und die Morphogenese des Epithels auswirkt. Unsere Studie deckt einen dritten Biosyntheseweg für die O-Mannosylierung von Proteinen in höheren Eukaryonten auf und identifiziert SHDRA als eine neue angeborene Störung der Glykosylierung.

Zusammenfassung
Mutationen im TMEM260-Gen führen zu strukturellen Herzfehlern und Nierenanomalien, aber die Funktion des kodierten Proteins bleibt unbekannt. Wir berichteten bereits über das häufige Auftreten von O-Mannose-Glykanen auf extrazellulären Immunglobulin-, Plexin- und Transkriptionsfaktor-Domänen, die im Hepatozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptor (cMET), im Makrophagen-stimulierenden Protein-Rezeptor (RON) und in Plexin-Rezeptoren vorkommen, und wiesen ferner nach, dass zwei bekannte Protein-O-Mannosylierungssysteme, die von den Genfamilien POMT1/2 und Transmembrane and Tetratricopeptide Repeat-Containing Proteins 1-4 orchestriert werden, für die Glykosylierung dieser IPT-Domänen nicht erforderlich waren. Hier berichten wir, dass das TMEM260-Gen für eine im ER lokalisierte Protein-O-Mannosyltransferase kodiert, die IPT-Domänen selektiv glykosyliert. Wir zeigen, dass krankheitsverursachende TMEM260-Mutationen die O-Mannosylierung von IPT-Domänen beeinträchtigen und dass ein Knockout von TMEM260 in Zellen zu Defekten bei der Rezeptorreifung und abnormalem Wachstum von 3D-Zellmodellen führt. Unsere Studie identifiziert somit den dritten protein-spezifischen O-Mannosylierungsweg in Säugetieren und zeigt, dass die O-Mannosylierung von IPT-Domänen kritische Funktionen während der epithelialen Morphogenese erfüllt. Unsere Ergebnisse fügen der wachsenden Gruppe der angeborenen Glykosylierungsstörungen einen neuen Glykosylierungspfad und ein neues Gen hinzu.

Originalpublikation: https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2302584120