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Projekte

Zu den Interessengebieten gehören:

• Entwicklung und Validierung von hochaffinen Designerprotein-Antagonisten (Monobodies), die Protein-Protein-Interaktionen in Onkogenen angreifen.
• Weiterentwicklung von Monobodies zu intrazellulären proteinbasierten Krebstherapeutika gegen bisher nicht zielgerichtete Onkoproteine.
• Identifizierung und pharmakologischer Angriff auf allosterischer Regulationsmechanismen, die für die Signalweiterleitung von Tyrosinkinasen wichtig sind.
• Analyse onkogener Signalnetzwerke mittels funktioneller Proteomik.
• Struktur-Funktions-Analysen von Signalproteinen, die an der Onkogenese beteiligt sind und damit Einblick in den Wirkungsmechanismus von zielgerichteten Krebsmedikamenten geben.

Projekte:

1. Zielgerichtetes Targeting von häufigen Onkogenen mit intrazellulären Monobodies (ERC Consolidator Grant-Projekt ONCOINTRABODY)

Onkogene Signalnetzwerke weisen einen bemerkenswerten Grad an Plastizität auf. Trotz nur einer begrenzten Anzahl von Veränderungen der Onkogene und Tumorsuppressorgene in den meisten Tumoren verbessert die Mehrzahl der zielgerichteten Krebstherapeutika (monoklonale Antikörper und niedermolekulare Kinase-Inhibitoren) das Überleben von Krebspatienten nicht stark und leidet unter der raschen Entwicklung von Resistenzen. Die steigende Anzahl von zielgerichteten Medikamenten in der klinischen Anwendung hemmt nur eine sehr begrenzte Anzahl von Protein-Targets (hauptsächlich Kinasen). Folglich gibt es für die meisten intrazellulären Nicht-Kinase-Onkoproteine keine entsprechenden Arzneistoffe. Wir haben die Verwendung von kleinen künstlichen Antikörper-Mimetika, den sogenannten Monobodies, etabliert, um intrazelluläre Protein-Protein-Interaktionen in Krebszell-Signalnetzwerken gezielt und spezifisch zu beeinflussen. Die Expression von Monobodies führte zur Hemmung der durch die zielgerichteten Onkoproteine vermittelten Signalübertragung und Onkogenese. Unser Ziel ist es, Monobodies für wichtige intrazelluläre Onkoproteine zu entwickeln, für die es keine chemischen Inhibitoren gibt, und ihre Aktivität in Krebszellen zu testen. Um eine mögliche klinische Anwendung von Monobody-basierten Therapeutika zu ermöglichen, werden mit verschiedenen Ansätzen Methoden entwickelt, um Monobodyproteine in Krebszellen einzubringen. „Spiegelbild"-Monobodies, die aus D-Aminosäuren bestehen, werden entwickelt und getestet, um die intrazelluläre und Plasmastabilität zu erhöhen und die Immunogenität zu begrenzen, die zusammen mit den entwickelten Aufnahmesystemen in Krebsmodellen getestet werden sollen. Unser Ziel ist es, Monobodies als neue Klasse intrazellulärer proteinbasierter Therapeutika zu etablieren. Dieses Bestreben nutzt modernste Protein-Engineering-Techniken, um ein zentrales Problem der Krebsmedizin anzugehen, und könnte einen bahnbrechenden neuen Ansatz zur Bekämpfung von Krebs liefern.

2. LOEWE Exploration

Degradobodies – Zellpenetrierende Monobodies zum Abbau onkogener Transkriptionsverfahren
Wie entfernt man Proteine, die zur Krebsentstehung führen, aus Krebszellen? Dieser Frage geht das Projekt „Degradobodies – Zellpenetrierende Monobodies zum Abbau onkogener Transkriptionsverfahren“ nach. 
Krebs wird durch Veränderungen des genetischen Materials der Zelle, sogenannter Onkogene, verursacht. In der Folge teilen sich Zellen unkontrolliert und es entstehen Tumore. Seit dem Jahr 2000 wurden für die Behandlung von
Krebspatientinnen und -patienten neue Medikamente zugelassen, die an Onkogene binden und deren Signalweiterleitung blockieren.
In den vergangenen zehn Jahren wurden zweiarmige Moleküle entwickelt, die Onkogene mit einem Arm blockieren und mit dem zweiten Arm deren Zerstörung in Krebszellen einleiten. Dieser neue Ansatz hat bisher noch zu keinem zugelassenen Medikament geführt und ist bisher auch nur für wenige Onkogene anwendbar.
Das Team im „Degradobodies“-Projekt versucht dieses Problem zu lösen, indem es Antikörper-ähnliche Proteine verwendet, sogenannte Monobodies. Diese können schnell und kostengünstig gegen jedes beliebige Onkogen entwickelt werden. Die Forschungsgruppe wird Monobodies an ein zweites Molekül koppeln, das dann die Zerstörung des Onkogens einleitet – ein möglicherweise bahnbrechend neuer Ansatz, mit der sich eine Vielzahl von zurzeit noch unzugänglichen Onkogenen bekämpfen lassen.

3. "European Treatment and Outcome Study“ (EUTOS 2022) zur Therapie von Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) und zur Optimierung des CML-Managements

Die European Treatment and Outcome Study for CML (EUTOS 2022) ist ein vielschichtiges wissenschaftliches Projekt zur Behandlung von Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie ("CML") und zur Optimierung des CML-Managements. Das übergeordnete Ziel dieser europäischen Forschungskooperation ist es, neue wissenschaftliche Erkenntnisse über CML zu gewinnen, um die Behandlung und die klinischen Ergebnisse für CML-PatientInnen zu optimieren. Im Rahmen des EUTOS-Konsortiums, das von der Novartis Pharma AG großzügig unterstützt und vom Universitätsklinikum Jena koordiniert wird, untersucht das Hantschel-Labor die Mechanismen der primären und sekundären (erworbenen) Resistenz gegen den spezifischen BCR::ABL1 (STAMP)-Inhibitor Asciminib. Insbesondere werden die strukturellen Veränderungen des BCR::ABL1-Proteins bei verschiedenen Mutationen modelliert und  die Biologie und Signalübertragung der allosterischen BCR::ABL1-Inhibition aufgeklärt, um die Therapie mit Asciminib und ATP-konkurrierenden Medikamenten zu optimieren. Durch die verstärkte Zusammenarbeit der EUTOS-Wissenschaftler wollen wir eine Plattform für die beschleunigte Evaluierung neuer Behandlungen, Kombinations- und Absetzstrategien schaffen, um Fortschritte bei der Heilung der CML zu erzielen.