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Ösophagusatresie

Im Rahmen des Forschungsnetzwerkes great (genetic risk of esophageal atresia) beschäftigen wir uns mit der Aufklärung der genetischen und nicht-genetischen Ursachen der Ösophagusatresie. Aus den Forschungsergebnissen könnten zukünftig neue Einblicke in die Pathophysiologie dieser angeborenen Fehlbildung gewonnen werden. Die molekulargenetischen Analysen von great werden am Zentrum für Humangenetik des Universitätsklinikums Marburg sowie am Institut für Humangenetik und der Abteilung für Neonatologie des Universitätsklinikums Bonn durchgeführt. Zur Webpage des great-Konsortiums gelangen sie unter www.great-konsortium.de.

Klinik der Ösophagusatresie

Die Ösophagusatresie ist eine angeborene Fehlbildung der Speiseröhre, bei der die Kontinuität bzw. Durchgängigkeit zum Magen teilweise oder komplett unterbrochen ist. Man geht davon aus, dass ca. eines auf 3.500 Neugeborene mit einer Ösophagusatresie geboren wird.

Aus embryologischer Sicht handelt es sich bei der Ösophagusatresie um eine Hemmungsfehlbildung. Physiologisch entwickeln sich die Speiseröhre und die Luftröhre gemeinsam aus dem embryonalen Vorderdarm und trennen sich im weiteren Verlauf der embryonalen Entwicklung. Bleibt diese Trennung aus, kommt es zu einer kompletten oder teilweisen Unterbrechung der Speiseröhre mit oder ohne Fistelgang zur Luftröhre. Vorgeburtlich zeigt sich meistens zu viel Fruchtwasser im Ultraschall, da der Fetus das Fruchtwasser nicht oder nur unzureichend resorbieren kann. Nach der Geburt kommt es beim Neugeborenen zum Verschlucken von Speichel und zunehmenden Speichelfluss mit der Gefahr der Flüssigkeitsaspiration in die Lunge.

 Genetik der Ösophagusatresie

Am häufigsten tritt die Ösophagusatresie isoliert auf, deren genetische Ursache bislang ungeklärt ist. Es wird vermutet, dass das Ursachenspektrum der isolierten Ösophagusatresie heterogen ist, monogene und multifaktorielle Faktoren könnten ursächlich sein.

Monogene Krankheiten sind dadurch charakterisiert, dass ihnen Veränderungen in einem Gen zugrunde liegen. Die Veränderungen haben eine hohe Penetranz, d. h. Träger der Veränderung werden mit hoher Wahrscheinlichkeit erkranken. Monogene Krankheiten können weiter unterteilt werden, wobei autosomal-rezessive von autosomal-dominanten Formen unterschieden werden. Bei den autosomal-rezessiven Krankheiten trägt ein Betroffener zwei Veränderungen in einem Gen, wobei er jeweils eine der Veränderungen von der Mutter und die andere von dem Vater geerbt hat. Beide Eltern sind gesund, da sie jeweils nur eine Veränderung in dem Gen tragen. Demgegenüber treten autosomal-dominante Krankheiten bereits dann auf, wenn nur eine Veränderung in einem Gen bei dem Erkrankten vorliegt. Da die Eltern gewöhnlich nicht von einer Ösophagusatresie betroffen sind, muss man unter dieser Annahme davon ausgehen, dass es sich um eine sog. Neumutation handelt. In diesem Fall ist die Veränderung erstmals in den Keimzellen (Samen oder Eizelle) der Eltern entstanden.

Demgegenüber liegen multifaktoriellen Krankheiten viele genetische Risikovarianten zugrunde. Jede einzelne Risikovariante hat eine relativ geringe Penetranz und kommt auch in der Allgemeinbevölkerung mitunter häufig vor. Die Krankheit manifestiert sich erst dann, wenn bei einer Person die Anzahl von Risikovarianten eine bestimmte Schwelle überschreitet.

Da bislang keine genetischen Veränderungen bei der isolierten Ösophagusatresie gefunden werden konnten, ist es nicht bekannt, wie der Anteil von monogen und multifaktoriell verursachten Ösophagusatresien ist. Demgegenüber konnten bereits Krankheitsgene identifiziert werden, die den syndromalen Formen der Ösophagusatresie zugrunde liegen. Es handelt sich um Krankheiten, bei denen neben der Ösophagusatresie auch Auffälligkeiten in anderen Organsystemen vorliegen. Im Rahmen des great-Konsortiums sind wir besonders an der genetischen Aufklärung der isolierten Ösophagusatresie interessiert. Hierfür sollen moderne molekulargenetische Methoden zur Anwendung kommen, die das Next Generation Sequencing (NGS) und genomweite Assoziationsstudien (GWAS) umfassen.

Ansprechpartner

Prof. Dr. Johannes Schumacher

Zur Webpage des great-Konsortiums gelangen sie unter www.great-konsortium.de. 

Ausgewählte Publikationen

Zhang R, Gehlen J, Kawalia A, Melissari MT, Dakal TC, Menon AM, Höfele J, Riedhammer K, Waffenschmidt L, Fabian J, Breuer K, Kalanithy J, Hilger AC, Sharma A, Hölscher A, Boemers TM, Pauly M, Leutner A, Fuchs J, Seitz G, Ludwikowski BM, Gomez B, Hubertus J, Heydweiller A, Kurz R, Leonhardt J, Kosch F, Holland-Cunz S, Münsterer O, Ure B, Schmiedeke E, Neser J, Degenhardt P, Märzheuser S, Kleine K, Schäfer M, Spychalski N, Deffaa OJ, Gosemann JH, Lacher M, Heilmann-Heimbach S, Zwink N, Jenetzky E, Ludwig M, Grote P, Schumacher J, Thiele H, Reutter H. Human exome and mouse embryonic expression data implicate ZFHX3, TRPS1, and CHD7 in human esophageal atresia. PLoS One. 2020 Jun 5;15(6):e0234246.

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