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Forschung

Forschungsschwerpunkte

Die Abteilung Neuropathologie ist eine forschungsaktive Einheit und bietet interessierten Kolleg*innen ausgezeichnete Möglichkeiten zum wissenschaftlichen Arbeiten (E-Mail an Prof. Dr. A. Pagenstecher).

Seit Anfang 2020 ist in der Abteilung für Neuropathologie die Core Facility für Mauspathologie und Elektronenmikroskopie (MPEM) angesiedelt. Die Core Facility unterstützt interessierte Wissenschaftler*innen bei der Bearbeitung elektronenmikroskopischer und mauspathologischer Fragestellungen. Nähere Informationen sind auf der Website der MPEM zu finden.

Arbeitsbereiche

Neuroimmunologie

Neuroimmunologisch verursachte Erkrankungen wie die Multiple Sklerose (MS), virale und bakterielle Infektionen sind häufig und können für die Patienten verheerende Krankheitsverläufe haben. Die Ätiologie, insbesondere der ‘autoimmun’ genannten Erkrankungen, und deren genaue Pathomechanismen sind nach wie vor nicht vollständig verstanden.

Ausgehend von der Beobachtung, dass im Rahmen der Endotoxinämie, einem Tiermodell für die Sepsis, Interleukin 12 (IL-12) in Astrozyten des zentralen Nervensystems exprimiert wird, etablierten wir ein transgenes Mausmodell, in dem IL-12 spezifisch in Astrozyten exprimiert wird und einen Th-1-artigen Immunstatus im ZNS hervorruft.

In der experimentellen allergischen Enzephalomyelitis (EAE), einem Tiermodell für die Multiple Sklerose (MS), wurde bei den IL-12 überexprimierenden Tieren eine schneller fortschreitende Erkrankung ausgelöst. Somit könnte die IL-12 Expression, die auch im Verlauf einer MS Erkrankung beim Menschen nachgewiesen werden kann, gravierende Auswirkungen auf den Krankheitsverlauf haben. Aktuell untersuchen wir, in wieweit das zerebral exprimierte IL-12 eine zentrale Antigenpräsentation ermöglicht.

Im weiteren Verlauf wurde die Rolle von IL-12 während einer klinisch inapparenten zerebralen Virusinfektion mit dem Borna disease Virus (BDV) untersucht. Es zeigte sich, dass die zerebrale IL-12 Expression durch Induktion von Interferon gamma antivirale Effekte hat, allerdings um den Preis einer schweren Organschädigung durch die Inflammation im ZNS.

Für die weitere Untersuchung etablierten wir ein transgenes Mausmodell, in dem IL-12 unter transkriptionaler Kontrolle des GFAP-Promotors spezifisch in Astrozyten exprimiert wird. An diesen Tieren konnten wir zeigen, daß eine Expression von IL-12 einen Th-1-artigen Immunstatus im ZNS hervorruft.
In einem Modell für MS, der experimentellen allergischen Enzephalomyelitis (EAE), konnten wir zeigen, daß in Tieren dieser transgenen Linie eine schnellere Erkrankung ausgelöst werden konnte, also die auch im Menschen im Verlauf der MS nachweisbare IL-12 Expression aggravierende Wirkung auf den Krankheitsverlauf haben kann.
Da IL-12 insbesondere bei der Antigenpräsentation eine herausragende Rolle spielt, untersuchten wir im folgenden die Auswirkungen einer zerebralen IL-12 Expression im Rahmen von Viruserkrankungen mit der Frage, ob in transgenen Tieren eine ansonsten klinisch nahezu inapparente zerebrale Infektion mit dem Borna disease virus (BDV) eine spezifische Immunität hervorrufen kann.

Es zeigte sich, daß die zerebrale IL-12 Expression durch Induktion von Interferon gamma antivirale Effekte hat, allerdings um den Preis einer schweren Organschädigung durch die Inflammation im ZNS. Weitere Experimente (Publikation in Vorbereitung) demonstrierten, daß die zerebrale Expression von IL-12 die Abstoßung von Gliomen induzieren kann.
Wichtige Effektormoleküle im Rahmen entzündlicher Prozesse sind Matrix Metalloproteasen (MMPs). Zu diesen gehören u.a. Gelatinasen, Kollagenasen und Elastasen. Die Expression und Wirkungen dieser Faktoren untersuchten wir in transgenen Mausmodellen, im Rahmen der EAE und im Verlauf der Endotoxinämie, dem bereits erwähnten Sepsismodell. Diese Arbeiten demonstrierten die Rolle der MMPs in inflammatorischen Prozessen im ZNS und waren Ausgangspunkt für weiterführende Kooperationen und Untersuchungen anderer Gruppen.

Neuroonkologie

Ein weiterer Schwerpunkt der Arbeit sind Metalloproteasen und deren Effekte in Hirntumoren.
Hier untersuchten wir in einer ersten Arbeit die Expression und Aktivität von Matrix Metalloproteasen (MMPs) in humanen Hirntumoren.
Im Rahmen eines laufenden Projektes werden die membrangebundenen MT-MMPs in Hirntumoren untersucht. Für MT1-MMP wurde von einer anderen Arbeitsgruppe ein promigratorischer Effekt nachgewiesen. Wir haben nun mehrere stabil transfizierte Gliomzellinien etabliert, die die alle bekannten MT-MMPs überexprimieren. An diesen Zellinien wollen wir nun den Effekt auf die Infiltrationsfähigkeit der transfizierten Zellen im ZNS-Gewebe untersuchen.

Zusätzlich wendeten wir uns in einer Kooperation mit der Gruppe von Jörg Bartsch, Kings College, London, auch den ADAMs (A Disintegrin and Metalloprotease) zu, deren Expression in humanen Hirntumoren und deren Effekte auf die Migration von Gliomzellen wir erforschten.

Diese Arbeiten zeigen, daß in Hirntumoren, besonders den Astrozytomen, eine ausgeprägte Expression von Metalloproteasen nachweisbar ist und daß diese Faktoren tatsächlich die Migrations- und Infiltrationsfähigkeit der Tumorzellen erhöhen. In weiteren Experimenten wollen wir zukünftig ermitteln, inwiefern die Migrationsfähigkeit von Gliomzellen beeinflußt werden kann als ein möglicher Therapieansatz zur Behandlung der Astrozytome, die bislang eine infauste Prognose aufweisen.

Hirnentwicklung

In den vergangenen Jahren haben wir ein transgenes Tiermodell etabliert, in dem es zur Entwicklung von Hydrocephalus und inflammatorischen Veränderungen des ZNS kommt.
Wir untersuchen derzeit die Mechanismen für diese pathologischen Veränderungen. Im Rahmen von Kooperationen mit anderen Wissenschafltern analysierten wir darüber hinaus die Mechanismen von Hirnveränderungen in Mäusen, in denen bestimmte Gene gezielt deletiert wurden (KO Mäuse).

Matrix Metalloproteasen

Metalloproteasen sind proteolytisch aktive Enzyme, die durch einen kationischen Kofaktor aktiviert werden und andere Proteine hydrolytisch spalten. MMPs spielen eine wichtige Rolle im Auf- und Abbau der extrazellulären Matrix. Bekannte Vertreter sind unter anderem die Matrix-Metalloproteasen (MMPs), zu denen Gelatinasen, Kollagenasen und Elastasen gehören, oder die ADAMs (A Disintegrin and Metalloproteases). Es stellte sich heraus, dass MMPs wichtige Effektormoleküle im Rahmen entzündlicher Prozesse sind und dass sie besonders stark in Hirntumoren (insbesondere Astrozytomen) exprimiert sind.

In einem Forschungsschwerpunkt untersuchen wir den Einfluss der MMPs und ihrer Inhibitorproteine (Tissue inhibitor of MMP, TIMPs) auf eine zerebrale Ischämie. Hierzu wird ein transgenes Tiermodell verwendet, bei dem TIMP1 in Astrozyten überexprimiert wird. Im Vergleich zum Wildtyp werden Unterschiede im Schweregrad des Infarktes und mögliche intrazelluläre Einflussfaktoren bzw. Signalkaskaden untersucht.

Zusätzlich besitzen MMPs einen Einfluss auf die Migrationsfähigkeit von Gliomzellen. Wir erforschen, inwieweit und durch welche Metalloproteasen die Migrations- und Infiltrationsfähigkeit von Gliomzellen beeinflusst wird. Dazu wurden mehrere stabil transfizierte Gliomzelllinien erstellt und verschiedenen Migrations- und Infiltrationsassays in-vitro durchgeführt.