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2) Strukturbasiertes Wirkstoffdesign

Kristallstruktur des Sudan ebolavirus Matrixproteins mit gebundener Salicylsäure

Fragmentbasiertes Wirkstoffdesign (FBDD) oder fragmentbasiertes Lead Design (FBLD) ist ein weit verbreiteter Ansatz zur Identifizierung molekularer Bindemittel, die zu vielversprechenden Hemmstoffen entwickelt werden können. Das Crystal Soaking ist eine hochempfindliche Methode und daher geeignet, schwache Bindemittel aufzuspüren. Ein weiterer Vorteil sind die gewonnenen Strukturinformationen, z. B. wie und wo das Fragment an das Protein bindet. Aufgrund der geringen Anzahl von Atomen und funktionellen Gruppen der Fragmente stellen sie vielversprechende Ausgangspunkte für die Entwicklung von Leitstrukturen dar, so dass nur eine kleine Bibliothek für das Screening benötigt wird. Der wichtigste Vorteil des strukturbasierten Wirkstoffdesigns ist die Entwicklung eines hochspezifischen Hemmstoffs, der das Risiko von Nebenwirkungen bei Patienten senkt.

In diesem Projekt exprimieren wir Ebola-Virus-Proteine in E. coli, reinigen und kristallisieren sie. Die vorgeformten Proteinkristalle werden dann mit kleinen Molekülen getränkt und mit Röntgenstrahlen analysiert. Fragmente, die an das Ebola-Virusprotein im Kristall binden, werden dann für eine weitere Optimierung und Vergrößerung verwendet, um ihre Affinität zum Zielprotein und damit ihre hemmende Wirkung zu verbessern. Neben dem Einweichen von Kristallen werden auch andere biochemische und biophysikalische Methoden eingesetzt, um Bindemittel, Inhibitoren oder PROTACs zu identifizieren. Vielversprechende Kandidaten werden in Zellkulturtests und auch unter BSL-4-Bedingungen mit authentischen Viren getestet.
Wir arbeiten mit zahlreichen anderen Labors aus Marburg, San Diego und Toronto zusammen.

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