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Mitochondriale T-Zell-Umprogrammierung bei virusinduzierter COPD-Exazerbation/Emphysem-Progression (P10)
Um die Rolle von Mitochondrien bei der Interaktion zwischen T-Zellen und Makrophagen oder BECs zu analysieren, gehen wir von folgenden Hypothesen aus:
- Chronische, durch Rauchexposition induzierte mitochondriale Dysfunktionen beeinträchtigen die T-Zell-Funktion, was die die Anfälligkeit für Virusinfektionen der Atemwege bei COPD erhöht.
- Wiederkehrende Virusinfektionen aktivieren die mitochondriale Signalgebung übermäßig, fördern die Hyperinflammation und die Erschöpfung der T-Zellen und damit letztlich die Entstehung eines Emphysems.
- Die gezielte mitochondriale Umprogrammierung von T-Zellen und mitochondrialen reaktiven Sauerstoffspezies/mitochondrialen antiviralen Signalen in Makrophagen/BEC ermöglicht eine Verstärkung der antiviralen Immunreaktionen und verhindert die Verschlimmerung der Krankheit und das Fortschreiten des Emphysems.
Mittels folgender Arbeitsschritte wollen wir diese Hypothesen untersuchen:
- Charakterisierung von rauchinduzierten mitochondrialen Veränderungen, die die T-Zell-Aktivierung, Proliferation, Differenzierung und den Rückgang nach einer Infektion mit Rhinovirus oder Influenza-A-Virus in einem Mausmodell beeinflussen.
- Bestimmung der Rolle der mitochondrialen Signalwege bei der virusinduzierten Progression des Emphysems.
- Pharmakologische und genetische Interventionen unter Verwendung von mtROS-Inhibitoren, T-Zell-spezifischen Knockout-Mäusen und adoptivem T-Zell-Transfer.
- Übertragung auf den menschlichen Kontext durch Verwendung von humanen Proben für molekularbiologische und funktionelle Analysen (Kontrollpersonen und COPD-Patienten).
- Übertragung von Schlüsselbefunden aus dem Modell des rauchinduzierten Emphysems der Maus auf ein E-Zigarettenmausmodell.