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Forschung

Der Schwerpunkt unserer Gruppe liegt auf molekularen und systemischen Mechanismen bei der Entstehung und Behandlung von stressbedingten psychiatrischen Störungen. Unser besonderes Interesse gilt der Frage, wie Umweltbelastungen über die gesamte Lebensspanne (vorgeburtlich, in der Kindheit, im Erwachsenenalter) mit epigenetischen Modifikationen und entsprechenden Veränderungen der neuroendokrinen Stressreaktionssysteme zusammenhängen, die direkt mit der Entstehung psychiatrischer Störungen in Verbindung gebracht werden. In unserem Forschungsprogramm kombinieren wir DNA-Methylierungsanalysen (EPIC-Array, epigenetische Risikoscores), Genexpressionsstudien und genetische Analysen (polygene Scores) mit der Bewertung von pränatalen Stressoren und kritischen Lebensereignissen. Für eine multimodale Charakterisierung der individuellen Stressempfindlichkeit nutzen wir experimentelle Stressparadigmen (Trier Social Stress Test), Stresshormonanalysen in Haaren und Speichel (z.B. Cortisol) sowie (f)MRT.

  • Epigenetische Trajektorien in der frühen Kindheit nach perinatalem elterlichem Stress - Erkenntnisse aus der DREAM-Studie (DFG)

    Verantwortliche: Prof. Dr. Nina Alexander, Prof. Dr. Susan Garthus-Niegel, Dr. Susann Schmiedgen

    Es häufen sich die Hinweise darauf, dass der Stresspegel der Mutter während der Schwangerschaft nachhaltige Auswirkungen auf die Entwicklung ihres Kindes hat. In diesem Zusammenhang haben sich epigenetische Signaturen wie die DNA-Methylierung als zentrale Mechanismen herauskristallisiert, die erklären, wie pränataler mütterlicher Stress (PNMS) unter die Haut gehen kann. Wichtig ist, dass die wenigen epigenetischen Studien auf diesem Gebiet bisher meist auf breit angelegten retrospektiven Messungen von PNMS beruhen oder den epigenetischen Zustand bei oder kurz nach der Geburt bewerten. Um diese Lücke zu schließen, ist die Dresden Study on Parenting, Work, and Mental Health (DREAM; "Dresdner Studie zu Elternschaft, Arbeit und Mentaler Gesundheit") ideal geeignet, um die biologischen Pfade zu beschreiben, über die sich pränatale und frühe postnatale elterliche Stressbelastungen im Längsschnitt auf die kindliche Entwicklung auswirken. Die im Juni 2017 gestartete DREAM-Studie ist eine prospektive Kohortenstudie mit insgesamt N = 3.865 Personen, die ein Kind erwarten, um perinatalen Stress auf psychologischer, sozialer, klinischer und biologischer Ebene im Verlauf von der späten Schwangerschaft bis zu 4,5 Jahren nach der Geburt zu bewerten, mit geplanter Ausweitung in die mittlere Kindheit. Während sich die meisten früheren epigenetischen Studien auf schwere Formen von PNMS konzentrierten, besteht das ausdrückliche Ziel der DREAM-Studie darin, eine weithin vernachlässigte Quelle von PNMS zu untersuchen, nämlich die Rolle von arbeitsbedingtem Stress der (werdenden) Mütter. Darüber hinaus wird es die DREAM-Studie ermöglichen, die kombinierten Auswirkungen mehrerer PNMS-Expositionen auf das fetale Epigenom zu bewerten. Während die Rolle des (werdenden) Vaters in PNMS-Studien weitgehend vernachlässigt wurde, stellt die Bewertung der Stressbelastung bei beiden Elternteilen eine bedeutende Stärke dar, z. B. um die Auswirkungen von PNMS von denen der gemeinsamen genetischen Anfälligkeit zu trennen. Zusammenfassend zielt dieses Projekt darauf ab, die Hypothese zu testen, dass kumulative PNMS im Allgemeinen und arbeitsbedingter Stress im Besonderen eine longitudinale Trajektorie epigenetischer Veränderungen bei Kleinkindern (∼4,5 Jahre) hervorrufen, die wiederum frühe gesundheitliche Ergebnisse vorhersagen. Zu diesem Zweck werden wir stressbezogene epigenetische Risikoscores (ERS) schätzen, die aus zusammenfassenden Statistiken früherer epigenomweiter Assoziationsstudien zu PNMS, internalisierenden Symptomen, Cortisolausstoß und epigenetischer Alterung abgeleitet werden. Die Verwendung solcher ERS stellt eine leistungsstarke Strategie zur Aggregation kleiner Effekte einzelner Loci dar, die dann zur robusten Vorhersage von Gesundheitsphänotypen dienen können. Als sekundäres Ziel wollen wir die unabhängigen und kombinierten Auswirkungen von PNMS und frühem postnatalem elterlichen Stress in den ersten Lebensjahren auf die jeweiligen ERS bewerten. Ein drittes Ziel des vorgeschlagenen Projekts ist es, zu untersuchen, ob ERS Veränderungen in stressbedingten Gesundheitsergebnissen (z. B. akute und langfristige Cortisolausschüttung, internalisierende Symptome) nach der Exposition gegenüber PNMS vermitteln. Ein gründliches Verständnis der molekularen Wege, die den fötalen Ursprüngen von Gesundheit und Krankheit zugrunde liegen, ist heute ein wichtiges Anliegen der öffentlichen Gesundheit mit dem langfristigen Ziel, evidenzbasierte Präventionsstrategien zu entwickeln.

  • AMIS-II- Analyse der Entwicklungspfade von Kindesmisshandlung zu internalisierenden Symptomen und Störungen - von Längsschnittstudien bis zu Interventionen

    Koordinator: Prof. Dr. Kai von Klitzing, Dr. Lars White
    Teilprojekt 4: Epigenetische Trajektorien nach Misshandlung und Intervention in der Kindheit (BMBF)
    Verantwortliche: Prof. Dr. Nina Alexander

    Die schädlichen Auswirkungen von Kindesmisshandlung (CM) auf Störungen wichtiger biologischer Stresssysteme und damit zusammenhängende psychiatrische Symptome hängen wesentlich von der genetischen Veranlagung des Einzelnen ab. Ein tiefgreifendes Verständnis der molekularen Wege, die solchen Gen-Umwelt-Interaktionen zugrunde liegen, ist inzwischen zu einem vorrangigen Anliegen der öffentlichen Gesundheit geworden, mit dem langfristigen Ziel, evidenzbasierte Präventions- und Behandlungsstrategien zu entwickeln. In diesem Zusammenhang haben sich epigenetische Signaturen wie die DNA-Methylierung (DNAM) als zentrale Mechanismen herausgestellt, die erklären, wie Lebensereignisse unter die Haut gehen können. Als eine der größten deutschen Stichproben für Hochrisikokinder bietet die AMIS-Kohorte einzigartige Möglichkeiten zur Durchführung von Spitzenforschung über epigenetische Trajektorien der Krankheitsanfälligkeit und des Behandlungserfolgs bei misshandelten Kindern, da die meisten früheren Studien Querschnittsstudien sind und sich auf breit angelegte retrospektive Messungen der Misshandlung stützen, anstatt auf feinkörnige Multi-Source-Methoden, wie sie von AMIS entwickelt wurden. In einem ersten Schritt wollen wir CM-bedingte Veränderungen in DNAM identifizieren, die Cortisol-Dysregulation und psychiatrische Folgen vorhersagen. Zu diesem Zweck werden wir stressbezogene epigenetische Risikoscores (ERS) schätzen, die aus zusammenfassenden Statistiken früherer epigenomweiter Assoziationsstudien (EWAS) zu Cortisolausstoß, internalisierender Psychopathologie und epigenetischer Alterung abgeleitet werden. Die Verwendung solcher ERS spiegelt eine leistungsstarke Strategie zur Aggregation kleiner Effekte einzelner Loci wider, die dann zur robusten Vorhersage von Gesundheitsphänotypen dienen können. Angesichts der potenziellen Reversibilität von DNAM in Abhängigkeit von Umweltveränderungen, einschließlich Psychotherapie, werden die in der Längsschnittstudie identifizierten ERS anschließend in der Interventionskomponente von AMIS-II weiter untersucht (und somit kreuzvalidiert). Genauer gesagt werden wir die Veränderungen der ERS durch Psychotherapie und ihren prädiktiven Wert für den Behandlungserfolg in Bezug auf die Normalisierung des Cortisols und die Verbesserung der Symptome untersuchen.

  • Forschungszusammenarbeit zu Verhaltensstörungen im Zusammenhang mit Gewalt, Vernachlässigung, Misshandlung und Missbrauch im Kindes- und Jugendalter

    Teilprojekt 6: Validierung und Meta-Analysen objektiver Biomarker nach frühen Belastungen und Interventionen (BMBF)
    Verantwortliche: Prof. Dr. Nina Alexander,  Prof. Dr. Sabine Herpertz, Prof. Dr. Iris-Tatjana Kolassa, Prof. Dr. Robert Kumsta

    Traumatischer Stress und insbesondere Misshandlungen in der Kindheit verändern die biologischen Funktionen des Körpers auf systemischer Ebene. Bisher wurden Veränderungen auf der Ebene der DNA-Methylierung, der Immunfunktion und der endokrinen Signalübertragung, der Stoffwechselregulierung und des Zellgewebes festgestellt. Der Grund für die Zusammenarbeit liegt darin, die Möglichkeit zu ergreifen, die Ergebnisse objektiver Biomarker nach frühzeitigen Widrigkeiten und Interventionen in unabhängigen Kohorten zu wiederholen/validieren.
    Die Replikationskrise in der psychologischen Wissenschaft im Allgemeinen und in der (epi-)genetischen Forschung im Besonderen hat deutlich gezeigt, dass auf dem relativ neuen Gebiet der Verhaltensepigmatik gemeinsame Anstrengungen unternommen werden müssen, um die Ergebnisse in unabhängigen Proben und in verschiedenen Geweben zu wiederholen. Solche kollaborativen und meta-analytischen Bemühungen tragen wesentlich dazu bei, robuste Biomarker zu identifizieren, die ohne Weiteres in der klinischen Praxis eingesetzt werden können, um in Zukunft eine frühzeitige Zuweisung personalisierter Interventionen zu ermöglichen. Um die Robustheit, Spezifität und Sensitivität der Biomarker-Ergebnisse für eine mögliche klinische Anwendung zu testen, müssen die Ergebnisse einzelner Studien in unabhängigen klinischen Kohorten wiederholt werden, insbesondere vor und nach einer Behandlung. In diesem Verbundprojekt wollen wir uns auf drei Ergebnisse konzentrieren, nämlich 1) Stress-Biomarker im Haar, 2) Epigenetik und 3) Telomerdynamik in Wangenschleimhautzellen.

  • Psychologische und biologische Risikofaktoren für Burnout -

    Untersuchung epigenetischer Risikowerte zum Verständnis der Mechanismen, die von arbeitsbedingtem Stress zu Burnout führen

    Verantwortliche: Prof. Dr. Nina Alexander, Prof. Dr. Clemens Kirschbaum, Dr. Robert Miller

    Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation stellt arbeitsbedingter Stress eine zunehmende gesundheitliche Belastung dar und verursacht in den westlichen Gesellschaften enorme Kosten. Ein entscheidender Zustand in diesem Zusammenhang ist Burnout - ein Syndrom, das durch emotionale und körperliche Erschöpfung, eine negative Einstellung zur Arbeit und eine negative Bewertung der eigenen Arbeitsleistung definiert ist und sich als Reaktion auf chronisch ungünstige Arbeitsbedingungen entwickelt. Bis heute ist umstritten, ob Burnout zuverlässig von anderen stressbedingten Störungen, insbesondere Depressionen, unterschieden werden kann. Daher stellt die Identifizierung von Burnout-spezifischen Biomarkern einen vielversprechenden Ansatz dar, um die Mechanismen zu verstehen, die vom arbeitsbedingten Stress zum Burnout führen, und um eine biologisch fundierte Grundlage für die Unterscheidung zwischen Burnout und Depression zu schaffen. In diesem Zusammenhang haben sich epigenetische Signaturen wie die DNA-Methylierung als zentrale Mechanismen herausgestellt, die erklären, wie Lebensstress unter die Haut gehen kann. Erste Querschnittsergebnisse auf diesem Gebiet erfordern nun prospektive Längsschnittstudien, die idealerweise Populationen mit hohem und niedrigem Risiko einschließen und feinkörnige Bewertungen von Widrigkeiten und psychiatrischen Symptomen mit stressbezogenen Biomarkern kombinieren. Um diese Lücke zu schließen, wurde die Dresdner Burnout-Studie (DBS) als groß angelegte, 12-jährige prospektive Kohortenstudie mit jährlicher Bewertung von Burnout auf psychologischer, sozialer, klinischer und biologischer Ebene initiiert. In diesem Antrag zielen wir nun darauf ab, die Erfassung epigenetischer Marker zu implementieren, um die umfangreichen Mehrebenendaten, die während der ersten Wellen der DBS gewonnen wurden, zu ergänzen und zu interpretieren. Konkret wollen wir die Hypothese testen, dass (a) arbeitsbedingter Stress einen Längsschnitt epigenetischer Veränderungen hervorruft, die (b) immunologische/endokrine Dysregulation und Burnout-Symptome vorhersagen. Zu diesem Zweck werden wir epigenetische Risikoscores (ERS) schätzen, die aus zusammenfassenden Statistiken früherer epigenomweiter Assoziationsstudien zu biologischen Wegen abgeleitet werden, über die Stress zu den nachfolgenden Burnout-Symptomen beitragen kann (einschließlich Cortisolausstoß, Entzündungsmacher und epigenetische Alterung). Die Verwendung solcher ERS spiegelt eine leistungsstarke Strategie zur Aggregation kleiner Effekte einzelner Loci wider, die dann zur robusten Vorhersage von Gesundheitsphänotypen dienen können. Zweitens versuchen wir, biologisch fundierte Beweise für die diskriminante Validität von Burnout zu liefern, indem wir untersuchen, ob spezifische ERS zwischen Burnout und depressiven Symptomen unterscheiden oder nicht. Da davon ausgegangen wird, dass Burnout im Vergleich zu anderen stressbedingten Störungen in erster Linie von berufsbedingten Widrigkeiten abhängt, werden wir beleuchten, ob (c) arbeitsbedingter Stress im Vergleich zu nicht arbeitsbedingten Stressoren (d) unterschiedliche longitudinale Trajektorien von ERS-Veränderungen hervorruft, die Burnout von depressiven Symptomen unterscheiden könnten. Die Identifizierung objektiver Risikobiomarker und spezifischer pathologischer Folgeerscheinungen von Burnout könnte in der Zukunft Hinweise für die Entwicklung personalisierter Präventions- und Behandlungsstrategien liefern.

  • Verantwortliche: Prof. Dr. Nina Alexander, Prof. Dr. Clemens Kirschbaum, Prof. Dr. Shu-Chen Li

    Die Wechselwirkungen zwischen dem sich entwickelnden Individuum und seinem Entwicklungsumfeld sind entscheidend für die erfahrungsabhängige Abstimmung der Verhaltens- und Gehirnentwicklung. Pränatale Belastungen durch ungünstige Ereignisse im Umfeld der Schwangerschaft, wie mütterlicher Stress oder Depressionen, Glukokortikoide und Drogenmissbrauch, gehören zu den frühesten negativen kontextuellen Einflüssen auf die Entwicklung. Von besonderer Bedeutung für dieses Projekt sind die langfristigen Auswirkungen der pränatalen Exposition gegenüber synthetischen Glukokortikoiden (sGC) auf die Entwicklung der sozialen Stressreaktivität und der Willenskontrolle. Bisher beschränkte sich die Forschung zur Funktion der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA-Achse) bei Menschen, die einer vorgeburtlichen SGC-Behandlung ausgesetzt waren, auf die Bewertung eines einzigen Cortisol-Basiswertes und der stressinduzierten Cortisol-Sekretion kurz nach der Geburt, wobei die Frühgeburt ein wichtiger Störfaktor ist. Obwohl die HPA-Achse eng mit Hirnnetzwerken wie den präfrontalen Schaltkreisen verbunden ist, die für kognitive und motivationale Regulierungsfunktionen zuständig sind, wurden die langfristigen Auswirkungen einer vorgeburtlichen SGC-Exposition auf diese Regulierungsfunktionen beim Menschen bisher nur spärlich untersucht und beschränken sich zumeist auf Verhaltensbeurteilungen. Um über den derzeitigen Stand der Wissenschaft hinauszugehen, werden in diesem vorgeschlagenen Projekt die Langzeiteffekte von vorgeburtlichem SGC auf die psychosoziale Stressreaktivität, das Verhalten und die im Gehirn evozierten Potenziale der Willenskontrolle in einem retrospektiven Längsschnittdesign untersucht. Das vorgeschlagene Projekt verfolgt drei Ziele: Erstens planen wir eine umfassende Bewertung der Funktion der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA-Achse) im Kindes- und Jugendalter, um zu erforschen, (a) ob unsere zuvor beobachteten Auswirkungen der pränatalen SGC-Exposition auf die Stressreaktivität bei Kindern bis ins Jugendalter andauern und (b) ob diese Auswirkungen auf Messungen langfristiger Veränderungen der basalen Cortisolsekretion verallgemeinert werden können. Zweitens wollen wir durch die Messung der Elektroenzephalographie (EEG) die Auswirkungen der vorgeburtlichen sGC-Exposition auf evozierte Hirnpotentiale untersuchen, die mit der kognitiven Überwachung verbunden sind, von denen bekannt ist, dass sie monoaminerge Modulationen und Hirnkreisläufe beinhalten, die eng mit den Funktionen der HPA-Achse verbunden sind. Ein drittes Ziel des aktuellen Projekts ist die Untersuchung epigenetischer Modifikationen als möglicher Mechanismus zur Vermittlung langfristiger Auswirkungen von vorgeburtlicher SGC auf stressbezogene und kognitive Messgrößen. Neben dem potenziellen Gewinn durch das Verständnis grundlegender Mechanismen, die die vorgeburtliche SGC-Exposition, die monoaminerge Modulation und die Kognition während der kindlichen und jugendlichen Entwicklung miteinander verbinden, ist ein tieferes Verständnis der langfristigen Auswirkungen der vorgeburtlichen SGC-Exposition angesichts der weit verbreiteten Anwendung von SGC (7 bis 10 % der Frauen in Europa und Nordamerika) in der Geburtshilfe auch von großer klinischer Bedeutung.