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Alarmins as modulators of tumor stroma-mediated chemotherapy resistance in PDAC

Dr. Mark Schmitt

Trotz intensiver Forschung liegt die 5-Jahres Überlebensrate beim duktalen Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) bei unter 10%. Ein Hauptgrund dieser geringen Überlebensrate ist die hohe Resistenz von PDAC gegen die gängigen, auf Gemcitabine oder 5-Fluorouracil (5-FU) basierenden, zytotoxischen Therapien. Zellen de Tumorstromas, i.e. aktivierte Pankreassternzellen (aPSCs) und tumor-assoziierte Fibroblasten (CAFs) spielen bei der Therapieresistenz eine wichtige Rolle, da sie unter anderem anti-apoptotische Signale an Tumorzellen senden können um deren Resistenz zu erhöhen. Die Aktivierung quieszenter PSCs und Fibroblasten zu aPSCs und CAFs erfolgt im Tumorgewebe über die Ausschüttung bestimmter tumorzellvermittelter Signale wie z.B. TGF, Interleukine, HMGB1, TNF. Diese Moleküle werden unter anderem auch vermehrt im Zuge des Zelltodes, als sogenannte „Alarmine“ bei Gewebeschädigung von absterbenden Zellen ausgeschüttet um Entzündungsreaktionen und die Regeneration geschädigter Gewebe zu fördern.

In unserem Projekt soll untersucht werden, ob der durch die zytotoxische Chemotherapie verursachte Zelltod von PDAC Zellen zu einer Ausschüttung von Alarminen führt und ob diese Alarmine PSCs und Fibroblasten zu tumorfördernden aPSCs und CAFs polarisieren können. Weiterhin soll untersucht werden, ob die durch Alarmine aktivierten PSCs und CAFs die Resistenz von PDAC Zellen gegenüber Gemcitabine und 5-FU erhöhen und somit ob eine zytotoxische Chemotherapie indirekt über eine Ausschüttung von Alarminen und der Aktivierung von PSCs und CAFs zu erhöhter Therapieresistenz führt. Eine Identifikation von Alarmin-Signaling als resistenzfördernden Faktor könnte neue wichtige therapeutische Ansatzpunkte zur effizienteren Behandlung von des duktalen Pankreaskarzinoms führen.