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SP5 ADAM8 als Theranostic im PDAC

Prof. Jörg Bartsch

Dr. Uwe Schlomann

Als ein Metalloprotease-Disintegrin hat ADAM8 einen tumorigenen Effekt im PDAC und ist mit einer schlechten Patienten-Prognose korreliert. Während die Funktion von ADAM8 in Tumorzellen bereits bekannt ist, ist die Rolle in tumor-assoziierten Zellen unbekannt und könnte bei der Therapie mit ADAM8-Inhibitoren entscheidend sein (Therapeutikum). Hauptsächlich wird ADAM8 in tumor-assoziierten Makrophagen und Neutrophilen beim PDAC exprimiert. Durch Ko-Kulturen konnten wir zeigen, dass ADAM8 aus der Tumorumgebung (Stroma) die Expression und Aktivität von unterschiedlichen pro-tumorigenen Faktoren wie MMP9, ADAM17 und Lipocalin-2 in Tumorzellen reguliert. Diese Regulation erfolgt durch EV-vermittelte Signale in der PDAC-Mikroumgebung. Ziel ist es, die ADAM8-abhängigen Signale und deren Effekt auf die Tumor-Mikroumgebung zu entschlüsseln. Ein weiteres Ziel ist ein genaues Verständnis über die ADAM8-abhängige Kommunikation zwischen Tumorzellen und Neutrophilen zu erlangen. Dazu wollen wir den Effekt von ADAM8 in Makrophagen und Neutrophilen auf das Tumorwachstum in vivo untersuchen. Dies soll durch Injektionen von KPC-Zellen in Mäuse, die entweder einen spezifischen ADAM8 knockout in Makrophagen (Cx3CR1-Cre) oder in Neutrophilen (MRP8-Cre, S100B) besitzen, erfolgen. Weiterhin soll der Einfluss von ADAM8 auf die PDAC-Entwicklung untersucht werden. Dazu kreuzen wir einen globalen Adam8-knockout in KPC-Mäuse ein. Auf der diagnostischen Seite zeigte sich, dass der ADAM8-Proteinspiegel in EVs aus dem Serum von Patienten ein vielversprechender Biomarker für FPC und PDAC sein könnte. Hierfür wird die Spezifität und Sensitivität von miRNAs und Biomarkerproteinen, auch unter Einbeziehung von PRMT-1 und PRMT1-abhängigen Markern, in einer größeren prospektiven Patientenkohorte untersucht, um eine möglichst hohe Zuverlässigkeit in der frühen Diagnostik von Tumoren des Pankreas zu erreichen.