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Projekt A1: Mechanismen der Dysfunktion zytotoxischer CD8+ T-Zellen

Beteiligte:

PD Dr. med. Christian Bauer
Gastroenterologie  
Universitätsklinkum Marburg

Prof. Dr. rer. nat. Magdalena Huber 
Institut für Medizinische Mikrobiologie und Krankenhaushygiene
Philipps Universität Marburg

Projektziele:

Intratumorale zytotoxische T-Zellen werden im Falle einer erfolglosen Tumorabstoßung  dysfunktional und wechseln in einen Zustand, der als T cell exhaustion bezeichnet wird. Exhaustion ist charakterisiert durch die T-zelluläre Expression koinhibitorischer Moleküle wie TIM-3 und PD-1, verbunden mit dem Verlust zytotoxischer Effektorfunktionen. Duktale Pankreaskarzinome werden durchaus durch T-Zellen infiltriert, jedoch ist die Anti-Tumor-Effektivität dieser T-Zellen gering. Die Expression proinflammatorischer Zytokine im entzündlichen Tumormilieu dürfte mitbeteiligt sein an der weitgehenden Dysfunktion der intratumoralen T-Zellen. Die Zytokine IL-1b und IL-18 werden durch das NLRP3-Inflammasom aktiviert. Wir stellen hier die Hypothese auf, dass NLRP3 und die NLRP3-mediierten Zytokine IL-1b und IL-18 zur Induktion der intratumoralen CD8+ T-Zell-Dysfunktion beitragen. Wir werden Mechanismen der intratumoralen Dysfunktion untersuchen, indem wir phänotypische, funktionale und metabolische T-Zell-Analyse mit intravitaler Bildgebung durch Multiphotonen-Mikroskopie kombinieren. Wir werden hierzu ein adoptives T-Zell-Transfer-Modell nutzen unter Verwendung des Modellantigens Ovalbumin (OVA) sowie von OT1-Zellen, welche einen transgenen T-Zell-Rezeptor exprimieren, der ein OVA-abgeleitetes Peptid erkennt. Die gewonnenen Erkenntnisse werden wir unter Einsatz von Biobank-Material im humanen System validieren. Weiterhin werden wir unsere Expertise in der T-Zell-Biologie sowie in der intravitalen Bildgebung unseren Kollaborationspartnern nutzbar machen. Zum einen werden hierzu epigenetische Modifikatoren von CD8+ T-Zellen untersucht (in Kollaboration mit B1 und B3), zum anderen wird der Einfluss stromaler Tumorbestandteile auf Migration und Aktivitätszustand von CD8+ T-Zellen charakterisiert (in Kollaboration mit A2, A3, B1, B2, B3 und B4). Ein besseres Verständnis der Regulation der Effektormechanismen intratumoraler T-Zellen wird so einen Beitrag leisten zur Entwicklung neuer Therapiestrategien in der Behandlung des Pankreaskarzinoms.