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Projekt A2: Toll-like-Rezeptoren in der Tumorprogression und als Therapieziele im Pankreaskarzinom

Beteiligte:

Prof. Dr. rer. nat. Stefan Bauer
Institut für Immunologie
Philipps Universität Marburg

Prof. Dr. rer. nat. Malte Buchholz
Klinik für Innere Medizin, Schwerpunkt Gastroenterologie, Endokrinologie und Stoffwechsel
Philipps Universität Marburg

Prof. Dr. med. Thomas Gress
Klinik für Innere Medizin, Schwerpunkt Gastroenterologie, Endokrinologie und Stoffwechsel
Philipps Universität Marburg und Universitätsklinik Marburg

Projektziele:

Toll-like-Rezeptoren (TLRs) gehören zur Familie der ‘pattern recognition receptors’ (PRR), deren Rolle im angeborenen Immunsystem vor allem die Detektion Pathogen-assoziierter Moleküle und die Initiierung einer entsprechenden Immunantwort ist. Interessanterweise werden TLRs nicht nur von Zellen des Immunsystems, sondern auch von Tumorzellen und Stromazellen exprimiert, so dass sie das Potenzial besitzen, tumorbiologisch bedeutsame Eigenschaften wie z.B. Therapieresistenz auf multiplen Ebenen zu beeinflussen. Zum Beispiel konnte für TLR7 bereits eine tumorfördernde Rolle in Mausmodellen des Pankreaskarzinoms gezeigt werden, und unsere eigenen Daten belegen, dass chemoprotektive Effekte der Tumorzell-Mikromilieu-Interaktion durch Inhibition der TLR7-Aktivität in den Tumorzellen inhibiert werden kann. Von besonderem Interesse sind in diesem Zusammenhang sog. Tumor-assoziierte Makrophagen, für die unter anderem bereits belegt wurde, dass sie Tumorprogression und -invasion fördern, sowie bei der Etablierung eines lokales T-Zell-Immunprivilegs im Tumor beteiligt sind.

Ziel dieses Teilprojekts ist es, mit Hilfe von in vitro- und in vivo-Modellen des Pankreaskarzinoms Mechanismen der Tumorzell-Mikromilieu-Interaktion und der chemoprotektiven Funktionen, die TLRs in diesem Zusammenhang ausüben, umfassend zu charakterisieren. Darüberhinaus ist es unser Ziel, endogene Liganden dieser Rezeptoren (d.h. tumor-abgeleitete, spezifisch modifizierte RNA- oder DNA-Fraktionen) zu identifizieren, die diese Rezeptoren aktivieren. Schließlich werden wir die Rolle von extrazellulären Vesikeln (extracellular vesicles; EVs) in der Tumorzell-Makrophagen-Kommunikation und ihre spezifische Rolle in möglichen parakrinen Mechanismen der TLR-Aktivierung in Pankreastumoren untersuchen.