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Projekt B4: Die therapeutische Nutzbarkeit der Tumor-Stroma Heterogenität des Hedgehog Signalsystems 

Beteiligt:

Prof. Dr. Matthias Lauth
Institute of Molecular Biology and Tumor Research
Center for Tumor- and Immune Biology (ZTI)
Philipps University Marburg

Projektziele:

Die Aktivität des Hedgehog (Hh) Signalsystems und seiner GLI Transkriptionsfaktoren ist asymmetrisch im duktalen Pankreaskarzinom verteilt: Im Stroma finden sich hohe Aktivitätsspiegel, welche anti-tumorigene Eigenschaften entfalten während man im Tumorzellepithel deutlich niedrigere GLI Aktivität findet, welche allerdings onkogene Charateristika besitzt. Somit ist im Hinblick auf eine therapeutische Zielsetzung die Blockade von Hh/GLI im Krebszellkompartiment bei einer gleichzeitigen Beibehaltung der Hh Aktivität im umliegenden Stroma wünschenswert. Wir stellen die Hypothese auf, dass Tumorkompartiment-spezifische intrazelluläre Faktoren existieren könnten, durch welche man selektiv den nicht-kanonischen Signalweg blockieren könnte und gleichzeitig die stromale kanonische Signalkaskade erhalten könnte. Eigene Vorarbeiten zeigen, dass die DYRK1B Kinase einen solchen differenziellen Regulator des Hh Signalwegs darstellen könnte. Im hier beantragten Projekt möchten wir die dargestellte Signaltransduktionsheterogenität zwischen Tumor und Stroma ausnutzen und das translationale Potenzial eines solchen Ansatzes in in vitro und in vivo PDAC Modellen untersuchen.